او برای تحصیل به دانشگاه‌های سوئیس و فرانسه رفت و پس از گذراندن دوره دانشگاه در سال ۱۲۹۷ به ایران بازگشت. یک سال بعد مدیریت مجله فلاحت و تجارت را بر عهده گرفت. پس از آن نیز در مجله امید، شرق، پیام نو و راهنمای کتاب فعالیت کرد. سعید نفیسی همزمان پس از بازگشت از اروپا به تدریس زبان فرانسه در دبیرستان‌‌های تهران مشغول شد. او تا پایان عمر این دو رشته تدریس و تالیف را همزمان ادامه داد. با تاسیس دانشگاه تهران در سال ۱۳۱۳ شمسی نفیسی تدریس در دانشگاه را آغاز کرد. همچنین او به ریاست دانشکده حقوق و سپس دانشکده ادبیات برگزیده شد. او چنان شیفته تحقیق و تتبع در زمینه فرهنگ و ادب بود که در هر کنگره و مجمعی که در زمینه‌های مورد علاقه‌اش تشکیل می‌شد، شرکت فعال داشت و می‌کوشید ضمن آموختن آنچه دارد، عرضه کند. تالیفات او چه به‌صورت کتاب و چه مقاله بسیار زیاد است.

نفیسی عضو پیوسته فرهنگستان ایران و شورای فرهنگی بود. او علاوه بر تدریس در دانشگاه تهران، چند سال در دانشگاه‌های هند، پاکستان، افغانستان، لبنان و فرانسه به تدریس زبان و ادبیات فارسی پرداخت. تسلط نفیسی به تاریخ و ادبیات ایران، باعث شده بود تا آثار تازه و پژوهشی پدید آورد و تعداد بسیاری از متن‌های منثور و منظوم فارسی را به شیوه‌ای علمی منتشر کند و از گمنامی بیرون آورد. کتابخانه شخصی و کم‌مانندی که به مرور زمان فراهم ساخته بود به او این امکان را می‌داد که به مهم‌ترین مآخذ تاریخی و ادبی دسترسی داشته باشد. دکتر صادق رضازاده شفق درباره سعید نفیسی می‌نویسد: «من در تمام مدت شناسایی او حیران کار و کوشش او بودم. می‌توانم بگویم که در همه عمر مردی در کتاب‌دوستی و مطالعه و فراوان‌نویسی و کنجکاوی ادبی مانند او ندیدم...در عین فراوان‌نویسی تندنویس هم بود و اگر قلم برمی‌داشت مدتی نگذشته مقاله‌ای وافی و مطالبی کافی به رشته تحریر می‌کشید...»