کمی بعد او را جزو وزرای سته (شش‌گانه) یا وزرای مختار دربار قرار دادند. در ۱۲۵۳ ه.ش به وزارت عدلیه و ریاست صنادیق (صندوق‌های) عدالت نیز رسید. در ماجرای قیام تنباکو به رهبری میرزای شیرازی، عضدالملک رابط میان شاه و علما بود و موفق شد تا ناصرالدین‌شاه را متقاعد کند که در این ماجرا احترام زعمای دینی و مراجع تقلید را در نظر گیرد و اجازه ندهد تا تشکیلات درباری از جامعه روحانیت فاصله گیرد.   اصولا عضدالملک با سران مشروطه از جمله سیدمحمد طباطبایی و سیدعبدالله بهبهانی اُلفت داشت و به همین دلیل شاه او را واسطه قرار می‌دهد تا با آنان مذاکرات لازم را برای اصلاحات مقتضی انجام دهد. وی در جریان انعقاد دوره اول مجلس شورای ملی نیز فعال بود و از طرفی دیگر نزد شاه می‌رود و از او می‌خواهد تا با ملت ایران از راه لجاجت وارد نشود و در این مسیر مطلوب، قدم مساعدی بردارد.

اما مستبدان اجازه نمی‌دهند که این تقاضا جامه عمل بپوشد. پس از تشکیل مجلس اول نیز عضدالملک درصدد بود تا میان نمایندگان مردم و شاه شرایط صلح و اصلاح امور را فراهم آورد. با پیگیری وی، شاه به قرآن سوگند یاد کرد که دیگر با مشروطه مخالفت نخواهد کرد و اساس مشروطیت و قوانین اساسی آن را در کمال مواظبت حمایت و رعایت کرده و از اجرای آن غفلت نخواهد کرد. عضدالملک با وجود پیوستگی عمیق با خاندان قاجار از مفاسد و ناروایی‌هایی که بر این دستگاه سایه افکنده و آن را آلوده و آشفته ساخته بود، رضایت نداشت و از این بابت ناراحت بود که چرا رشته امور به دست بیگانگان و عمال آنان افتاده و عده‌ای که باید به تدبیر امور و اجرای عدالت بپردازند، مشغول عیاشی و چپاول اموال مردم باشند. ازاین‌رو جمعی از علما و روحانیان و رجال خیرخواه، او را واسطه قرار می‌دهند تا با شاه مذاکره کند و از دستگاه قاجار آفت‌زدایی اساسی کند.

اصولا خانه عضدالملک محل اجتماع نمایندگان انجمن‌های مردمی بود که متقاضی اصلاح امور بودند؛ اما باتلاق فساد چنان عمیق و گسترده بود که این فعالیت‌ها نمی‌توانست آن را بخشکاند. یک‌بار عضدالملک به حضور مظفرالدین‌شاه می‌رود و درحالی‌که ولیعهد او، محمدعلی‌میرزا، حضور دارد، در این حال، شاه از عضدالملک می‌پرسد: آیا از حُسن رفتار ولیعهدمان راضی هستید؟ او که مردی راستگو و بی‌ملاحظه بود، بدون واهمه می‌گوید: آقا! این شاهزاده کاری کرده است که تمام اهل مملکت دعا می‌کنند، عمر شاه آن‌قدر طولانی گردد که خدای نکرده دیگر گرفتار سوء سلوک فرزندش محمدعلی‌شاه نشوند! و چون شاهزاده عصبانی می‌گردد، می‌گوید من برای رضایت خداوند این واقعیت را گفتم. عضدالملک ۱۸ماه پس از نایب‌السلطنه شدن درگذشت و  ناصرالملک جانشین او شد.