وی که در دربار محمدشاه توانسته بود به میزان قابل‌توجهی پیشرفت کند، انتظار داشت با روی کار آمدن شاه جدید بتواند مقام صدارت را از آن خود کند اما شاه جدید با صدراعظم خود یعنی میرزاتقی‌خان امیرکبیر وارد پایتخت شد و میرزا آقاخان در این مرحله برای کسب مقام صدارت ناکام ماند. وی تا رسیدن شاه به تهران از بیم جان خود به جهت خطری که از جانب درباریان او را تهدید می‌کرد به سفارت انگلستان پناه برد و تابعیت این کشور را به‌دست آورد. به علاوه مهدعلیا مادر ناصرالدین شاه همواره از وی حمایت می‌کرد. میرزا آقاخان که در زمان امیرکبیر لقب اعتمادالدوله را دردستگاه دولتی به‌دست آورده بود، هرگز جاه‌طلبی برای مقام صدارت را رها نکرد و سرانجام موفق شد با همدستی دیگر مخالفان امیرکبیر از مادرشاه تا سفارت انگلستان حکم عزل وی و سپس قتل او را از شاه دریافت کند. چهره میرزا آقاخان در تاریخ به سبب این اقدام سپس همدستی با انگلستان در تصرف هرات بسیار مخدوش شده است اما وی همزمان در دستگاه دیوانی کشور اقدامات مختلفی را در راستای اصلاح امور انجام داده است. با این همه او نیز به مانند بسیاری دیگر وزرا در تاریخ ایران نتوانست چندان عاقبت به‌خیر شود و به‌ر‌‌غم آنکه بنابر امانی که از شاه دریافت کرده بود، توانست در سال‌های پس از صدارت جان خود را نگه‌دارد اما در شش سالی که پس از عزل از مقامش زندگی کرد از شهری به شهر دیگر رفت و سرانجام در ۲۸ اسفند ۱۲۴۳ درگذشت و جنازه او برای دفن به کربلا برده شد.