انتشار این خبر بلافاصله موج شدیدی از واکنش‌های داخلی و خارجی را برانگیخت و برخی از مقامات، مسوولان و کاربران شبکه‌های اجتماعی تا پاسی از شب درباره چرایی این اقدام ظریف و نیز در حمایت از او مطالبی نوشتند و به رصد اخبار سیاسی پرداختند. نخستین تاییدیه این استعفا از سوی خبرنگار سایت انتخاب از وزیر خارجه گرفته شد. او به‌صورت پیامکی، صحت و سقم این خبر را از وزیر خارجه جویا شد و ظریف در پاسخ این پیامک را ارسال کرد: «بعد از عکس‌های ملاقات‌های امروز دیگر جواد ظریف به‌عنوان وزیر خارجه در جهان اعتباری ندارد.» این پیامک ظریف نشان داد که ظاهرا عدم حضور وزیر خارجه در دیدار با بشار اسد موجب دلخوری وی شده است. موضوعی که با توییت آشنا مشاور رئیس‌جمهور، صحت یافت و او از «ناهماهنگی‌ها» به‌عنوان دلیلی برای استعفای ظریف یاد کرد. آخرین فعالیت ظریف در مقام وزیر امور خارجه ایران، صبح روز دوشنبه در دیدار با فعالان صلح جهان صورت گرفت. در این میان انتشار خبر استعفای رئیس دستگاه دیپلماسی موجب شد تا در فضای مجازی کاربران به دو دسته موافقان و مخالفان استعفا تبدیل شوند. تا جایی که برخی با تشکیل هشتگ‌های #ظریف و #وزارت_امور_خارجه به حمایت از او و ستایش دستاوردهایش در عرصه دیپلماسی جهانی و به‌خصوص توافق هسته‌ای پرداختند و برخی از تندروهای داخلی هم با به کاربردن برخی عبارات توهین‌آمیز نسبت به ظریف، خواستار محاکمه و حتی ممنوع الخروجی او شدند. برخی دیگر از دلواپسان مجازی هم استعفای ظریف را به منظور  فشار برنظام برای پذیرش لوایح چهارگانه مبارزه با پولشویی دانستند.این در شرایطی بود که با وجود تکذیب اولیه خبر استعفای ظریف از سوی محمود واعظی،اما دبیر شورای اطلاع‌رسانی دولت همان شب در واکنش به این خبر در توییتی نوشت  «‌برای ظریف پایانی نیست، آنچنان‌که برای هیچ قهرمانی از وطن. ظریف اعتبار دیپلماسی ایران است و تا همیشه خواهد ماند. پایکوبی ترامپ، بن‌سلمان، نتانیاهو را دوامی نیست؛ طلوع آفتاب فردا غروب شادی‌شان است. بی‌تردید روحانی اجازه نخواهد داد آنها به استقبال رویاهایشان برای ایران بروند». در حالی که واکنش‌های داخلی و خارجی نسبت به استعفای ظریف ادامه داشت و هنوز اخبار موثقی از موافقت یا مخالفت با استعفا مطرح نشده بود، خبر رسید که جمعی از دیپلمات‌ها و مدیران در نظر دارند تا ظریف را در این استعفا همراهی کنند. اما دیپلمات ارشد کشورمان بلافاصله در واکنش به این خبر اظهار کرد «تاکید بنده به همه این است که با کمال صلابت وظایف خود در دفاع از کشور را دنبال کنند و از چنین اقداماتی به‌شدت پرهیز کنند. امیدوارم استعفای بنده تلنگری برای بازگشت وزارت امورخارجه به جایگاه قانونی‌اش در روابط خارجی باشد.» اشاره ظریف به بازگشت وزارت امور خارجه به جایگاه قانونی خود موضوعی بود که در تحلیل‌های بسیاری از مسوولان و مقامات به آن پرداخته شد.رسانه‌ای شدن استعفای ظریف درست در روزی که بشار اسد به تهران آمد و در تصاویر دیدارهای اسد نشانی از حضور ظریف وجود نداشت، بر گمانه‌زنی‌ها درباره دلخوری ظریف از دخالت‌ها در سیاست خارجی دامن زد.خصوصا که علی مطهری نایب‌رئیس مجلس هم گفت: «به‌نظرم دلیل اصلی استعفای ظریف دخالت‌هایی باشد که از طرف برخی نهادهای غیرمسوول در سیاست خارجی دولت و کشور انجام می‌شود. ظریف احساس می‌کند موانعی پیش‌رویش است و نمی‌تواند کار خودش را انجام دهد». پیش از آن هم الیاس حضرتی نماینده تهران در مجلس، «ناهماهنگی‌ها در حوزه سیاست‌ خارجی و دخالت نهادهای مختلف در این حوزه» را علت استعفای ظریف خوانده بود. از سوی دیگر در حالی که جمعی از نمایندگان مجلس روز سه‌شنبه در حمایت از ظریف به جمع‌آوری امضا در مجلس پرداختند، رئیس‌جمهور در جمع مدیران بانک مرکزی بدون اینکه اشاره‌ای به استعفای ظریف داشته باشد از زنگنه،همتی و ظریف به خاطر تحمل و مقاومت در فشارها به‌عنوان کسانی که در خط حمله ایستاده بودند و ایستاده‌اند، تشکر کرد. سرانجام در حالی که اخبار ضد و نقیضی از پذیرش یا عدم پذیرش استعفای ظریف از سوی روحانی مطرح شده بود نامه استعفای گلایه آمیزی منتشر شد که نشان می داد که ظریف بابت عدم هماهنگی ها به خاطر دیدار بشار اسد استعفا داده است.اگرچه پس از انتشار این نامه ،سخنگوی وزارت خارجه اعلام کرد که این نامه دستکاری شده است اما خود ظریف هم در گفت‌وگویی تاکید کرد که به خاطر مصالح نظام و جایگاه وزارت خارجه از سمت خود کناره گیری کرده و از هیچ کس رنجیده نیست.در چنین شرایطی سرانجام رئیس جمهور با استعفای دیپلمات ارشد کشورمان مخالفت کرد و گفت« پذیرش استعفای جنابعالی را بر خلاف مصالح کشور می‌دانم.»به این ترتیب صبح روز چهارشنبه منابع خبری تصاویری از وزیر امور خارجه در کنار رئیس جمهور منتشر کردند که در آن ظریف همچون همیشه با رویی گشاده و چهره ای خندان بر سر خدمت بازگشته و در مراسم استقبال از نخست‌وزیر ارمنستان حضور یافته است.این تصاویر مهر پایانی شد بر استعفای مردی که از دوشنبه شب همه شبکه های رسانه‌ای را به تسخیر خود درآورده بود.