دوری او از ایران تا سال ۱۲۹۷ خورشیدی طول کشید. پس از بازگشت در وزارت فواید عامه استخدام شد و اندکی بعد ریاست اداره فلاحت و مدیریت مدرسه تجارت را پذیرفت. در سال ۱۳۰۸ خورشیدی به خدمت وزارت فرهنگ درآمد و در دبیرستان‌های اقدسیه و سن لویی به تدریس زبان فرانسه پرداخت و به‌کار آموزش در مدارس علوم سیاسی، دارالفنون، مدرسه عالی تجارت و مدرسه صنعتی سرگرم شد. آنگاه در دانشکده حقوق و ادبیات به تدریس اشتغال ورزید و از این سال‌ها به بعد عضو فرهنگستان ایران بود.همکاری نفیسی با ملک‌الشعرای بهار، در انجمن دانشکده، از سال ۱۲۹۷ خورشیدی آغاز شد. او یکی از نویسندگان مقالات علمی و ادبی مجله «دانشکده» بود. تاریخ ایران از رشته‌هایی بود که نفیسی همواره به پژوهش درباره آن علاقه داشت.

تسلط نفیسی به تاریخ و ادبیات ایران باعث شده بود تا آثار تازه و پژوهشگرانه‌ای پدید آورد و تعداد بسیاری از متن‌های منثور و منظوم فارسی را به شیوه‌ای علمی منتشر کند و از گمنامی و ناشناختگی بیرون بیاورد. او شماری متن‌های تاریخی را ویرایش و چاپ کرد و تعدادی تحقیق با ارزش تاریخی را منتشر ساخت.کتاب‌های خاندان طاهریان(۱۳۳۵)، در پیرامون تاریخ بیهقی (۱۳۴۲)، تاریخ اجتماعی ایران (۱۳۴۲)، مسیحیت در ایران (۱۳۴۳) و تاریخ تمدن ساسانی (۱۳۴۴) از تالیفات تاریخی ماندگار اوست. تصحیح و ویرایش پندنامه انوشیروان (۱۳۱۲)، تاریخ گیتی‌گشا (۱۳۱۷)، تاریخ بیهقی (۱۳۳۲) و تاریخ گردیزی (۱۳۳۲) نیز از دیگر آثار قابل توجه نفیسی است.  این محقق بزرگ بیش از ۵۰ اثر تالیفی و تحقیقی پدید آورد و از نخستین مترجمان آثار مدرن نویسندگان اروپایی بود.  سعید نفیسی ۲۱ آبان ۱۳۴۵ در تهران از جهان رفت.