پس از درگذشت پدرش، تمام مشاغل میرزایوسف را به ارث برد. او در سال ۱۲۸۰ هجری خورشیدی به اروپا رفت. این سفر هفت سال به طول انجامید.  پس از پیروزی انقلاب مشروطه به دعوت میرزاعلی‌اصغرخان امین‌السلطان به ایران بازگشت و جمعیتی به نام مجمع انسانیت تشکیل داد و به همراه محمد مصدق به فعالیت سیاسی پرداخت. در همین زمان به وزارت جنگ نیز منصوب شد و پس از قتل اتابک در چند کابینه دیگر نیز این سمت را حفظ کرد. پانزده روز پیش از به توپ بستن مجلس شورای ملی از وزارت جنگ استعفا داد. مدتی مجددا وزیر جنگ و مدتی وزیر دربار احمدشاه بود. در سال ۱۲۸۸ هجری خورشیدی در نخستین کابینه محمدولی‌خان تنکابنی به وزارت مالیه منصوب شد. مستوفی‌الممالک نخستین بار در مرداد سال ۱۲۸۹ رئیس‌الوزرای ایران شد و تا دی‌ماه همین سال سه کابینه تشکیل داد.

پنجمین و آخرین دوره نخست‌وزیری او در دوران قاجاریه، از ۲۵ بهمن ۱۳۰۱ آغاز شد. رضاخان که در کابینه‌های بعد از کودتا وزیر جنگ بود در دولت مستوفی‌الممالک نیز همین سمت را داشت. با قدرت یافتن رضاخان که خود داوطلب مقام نخست‌وزیری بود، مستوفی‌الممالک در خرداد ۱۳۰۲ استیضاح مدرس را از وزیر خارجه (محمدعلی فروغی) بهانه کرد و استعفا داد. مستوفی در انتخابات مجلس ششم نماینده مجلس شد ولی با شروع جریان تغییر سلطنت قاجار در مجلس حضور نیافت. رضاشاه کمی بعد از تاج‌گذاری در اردیبهشت ۱۳۰۵ مستوفی‌الممالک را به نخست‌وزیری انتخاب کرد. مستوفی‌الممالک روز ۲۲ خرداد ۱۳۰۵ اعضای کابینه خود را به رضاشاه معرفی کرد. ششمین و آخرین دوره نخست‌وزیری مستوفی‌الممالک قریب یک سال به طول انجامید. ایجاد تشکیلات نوین دادگستری، الغای کاپیتولاسیون و مقدمات احداث راه‌آهن سراسری ایران در دوران زمامداری او صورت گرفت.