در سال ۱۳۱۸ حین تصدی معاونت و سپس کفالت اداره دانشسراها در وزارت فرهنگ، برای دوره دکتری در ادبیات فارسی در دانشگاه تهران ثبت‌نام کرد. پس از چندی با حفظ سمت به دبیری دانشکده ادبیات منصوب شد. در روز سه شنبه ۱۷ شهریور سال ۱۳۲۱ از پایان‌نامه دکترای خود با عنوان «مزدیسنا و تاثیر آن در ادبیات پارسی» دفاع کرد. او صاحب ده‌ها اثر تالیفی و تحقیقی است. فرهنگ معین از دستاوردهای‌ گرانبهایش به‌شمار می‌رود. دکتر معین‌، پس‌ از مصوبه‌ مجلس‌ شورای ملی‌ در سال‌ ۱۳۲۴ مبنی‌ بر اختصاص‌ بودجه‌ای‌ برای‌ چاپ‌ و نشر لغت‌نامه‌ و نیز همکاری‌ عده‌ای‌ از استادان دانشگاه‌ و دانش‌ پژوهان‌ با علامه‌ دهخدا در تکمیل‌ لغت‌نامه‌، در همین‌ سال‌ با معرفی‌ وزارت‌ فرهنگ‌ به‌ همکاری‌ با دهخدا پرداخت‌.

دهخدا در بستر بیماری‌، طی‌ وصیتی‌ که‌ روی‌ تکه‌ کاغذی‌ کوچک‌ نوشت‌ و اکنون‌ جزو اسناد تاریخی‌ مجلس‌ شورای‌ اسلامی‌ است‌، تکمیل‌ و چاپ‌ لغت‌نامه‌ را به‌ دکتر محمد معین‌، که‌ با علاقه‌ و تلاش‌ خود توانسته‌ بود اعتماد و اطمینان‌ دهخدای‌ سختگیر را به‌ خود جلب‌ کند، واگذار کرد، و این‌ دکتر معین‌ بود که‌ ۷۰۰ صفحه‌ از این‌ اثر را شخصا تالیف‌ کرد و ۹ هزار صفحه‌ از مطالب‌ تالیف‌ شده‌ توسط‌ دیگر مولفان‌ را بازبینی‌ و تصحیح‌ کرد و با تصدی‌ ریاست‌ لغت‌نامه‌، که‌ از سال‌ ۱۳۳۷ به‌صورت ‌‌سازمان‌ مستقل‌ به‌ دانشکده‌ ادبیات‌ دانشگاه‌ تهران‌ منتقل‌ شده‌ بود، به‌ سرپرستی‌ و هدایت‌ کار پرداخت‌.