ایندیرا در سال ۱۹۴۱ به هندوستان بازگشت و یک سال بعد با فیروز گاندی که همشهری او و از روزنامه‌نگاران و فعالان کنگره ملی بود ازدواج کرد. خانواده فیروز از پارسیان زرتشتی هند بودند و البته نسبت خانوادگی با ماهاتما گاندی نداشتند اما ایندیرا به سبب رابطه پدرش در فعالیت برای استقلال هند از کودکی با ماهاتما گاندی رهبر استقلال هندوستان رابطه‌ای نزدیک داشت. در سال ۱۹۴۷ زمانی‌که جواهر لعل نهرو به‌عنوان اولین نخست‌وزیر تاریخ هند کار خود را آغاز کرد، دختر تحصیلکرده‌اش به عضویت کمیته مرکزی کنگره درآمد و چون تحصیلاتش در رابطه با سیاست داخلی و خارجی بود به‌عنوان مشاور در کنار پدرش قرار گرفت.

ایندیرا صاحب دو فررند پسر به نام‌های راجیو و سن‌جای بود که بعد از ۱۸ سال زندگی مشترک همسرش را از دست داد و چهار سال بعد نیز پدرش چشم از جهان فرو بست. دو سال پس از مرگ پدر یعنی در سال ۱۹۶۶ هیات اجرایی حزب، ایندیرا گاندی را برای نخست‌وزیری معرفی کرد. این انتخاب با مخالفت‌های زیادی در داخل و خارج از هندوستان مواجه شد. او که در همه این سال‌ها در متن سیاست قرار داشت، به خوبی راه مواجهه با سیاستمداران را آموخته بود. وی در مصاحبه‌ای در رابطه با زن بودنش و برعهده گرفتن چنین سمتی به‌عنوان نخستین زن در تاریخ هند گفته بود: «من در برابر وظیفه‌ای که برعهده گرفته‌ام خود را یک زن نمی‌دانم. اگر زنی برای انجام هر وظیفه‌ای صفات لازم را داشته باشد باید به او امکان داد که به انجام وظیفه پردازد.»

او روزانه ۱۸ ساعت کار می‌کرد و موفق شد برنامه ۱۰ ماده‌ای را صادر کند که تا حدود زیادی به شهرت و محبوبیت وی انجامید. این برنامه به منظور تحول اقتصادی هندوستان ترتیب داده شده بود. این برنامه در سال ۱۹۶۷ مورد تایید کمیته کار قرار گرفت و طی آن شماری از بانک‌های کشور ملی شد. باوجود تلاش‌های گاندی برای بهبود وضع کشاورزی وی نتوانست در این رابطه کار چندانی پیش ببرد. اتحاد با شوروی برای بهبود زندگی فقرا نیز نتوانست وضعیت را اصلاح کند. چنین وضعیتی در نهایت موجب خلع گاندی از قدرت و زندانی شدن وی از سوی مخالفانش شد اما با تلاش هوادارانش حزب تازه‌ای تاسیس شد و گاندی بار دیگر به قدرت رسید. حزب او به‌زودی در انتخابات پیروز شد و دوسوم کرسی‌های مجلس را نیز کسب کرد. ایندیرا گاندی را مادر هند لقب داده‌اند. وی اراده‌ای پولادین در مواجهه با مشکلات داشت. وی در رابطه با رویارویی با مشکلات می‌نویسد:

«مشکلات بخشی از زندگی است. همه مشکل دارند، کشورها هم همین‌طور... تنها کاری که می‌شود کرد این است که آنها را قبول کنیم. آنها را حل کنیم و پشت‌سر بگذاریم یا اینکه انسان با مشکلات بسازد. وقتی که امکان داشته باشد انسان باید مبارزه کند، ولی وقتی امکانش موجود نیست و غیرممکن به نظر می‌رسد، بهتر است که با آنها کنار آمده، بدون مقاومت و بدون آه و ناله کردن.»